Em contraste gritante com o caos da necrose, a apoptose (do grego apoptosis, "queda das folhas") é um processo de morte celular geneticamente programado, ativo, ordenado e fisiológico. É um mecanismo fundamental de "suicídio celular" que ocorre sem causar inflamação, sendo essencial para o desenvolvimento embrionário, a homeostase tecidual e a defesa do organismo. Enquanto a necrose é uma morte por "assassinato" externo, a apoptose é uma "execução" interna, meticulosamente controlada.
As causas e funções da apoptose são diversas e vitais:
Desenvolvimento Embrionário: Remoção de células em estruturas transitórias (como membranas interdigitais), modelagem de órgãos e involução de estruturas (como o ducto tireoglosso).
Homeostase em Tecidos Adultos: Equilíbrio entre proliferação e morte para manter a constância numérica celular (ex.: renovação do epitélio intestinal, involução endometrial no ciclo menstrual).
Eliminação de Células Potencialmente Nocivas: Células com dano irreparável no DNA (por radiação, quimioterápicos), células infectadas por vírus, e linfócitos autorreativos durante a maturação no timo (tolerância central).
Involução de Órgãos Dependentes de Hormônios: Após a retirada do estímulo hormonal (ex.: próstata após orquiectomia, ovário na menopausa).
Os mecanismos da apoptose envolvem uma cascata de ativação de enzimas específicas, as caspases (cisteíl-proteases aspartato-específicas), que atuam como "executoras moleculares". Existem duas vias principais de ativação:
Via Extrínseca (Receptores de Morte): Desencadeada pela ligação de ligantes específicos (como FasL ou TNF-α) a receptores de morte na membrana celular. Isso recruta proteínas adaptadoras que ativam as caspases iniciadoras (caspase-8).
Via Intrínnsica (Mitocondrial): Ativada por estresses intracelulares (dano no DNA, estresse do retículo endoplasmático, privação de fatores de crescimento). Leva a um aumento da permeabilidade da membrana mitocondrial externa e liberação do citocromo c para o citoplasma. O citocromo c se associa a outras proteínas (Apaf-1) para formar o apoptossomo, que ativa a caspase iniciadora caspase-9.
Ambas as vias convergem para a ativação das caspases efetoras (como as caspases-3, -6 e -7), que clivam proteínas-chave no núcleo (endonucleases que fragmentam o DNA) e no citoesqueleto, levando à morte celular característica.
A morfologia da apoptose é única e distinta da necrose:
Em nível celular: A célula se encolhe, o citoplasma fica denso e os organelas permanecem compactados. A cromatina se condensa de forma característica, formando masses marginais junto ao envelope nuclear.
No núcleo: Ocorre fragmentação da cromatina por endonucleases em pedaços de tamanhos regulares (múltiplos de ~180 pares de bases), que em géis de eletroforese produzem um "padrão em escada" (DNA ladder), patognomônico da apoptose. O núcleo se fragmenta.
Na membrana: A memb plasmática mantém a integridade, mas sua assimetria fosfolipídica é perdida, expondo a fosfatidilserina (um sinal "coma-me" para fagócitos). A célula se fragmenta em corpos apoptóticos, vesículas membranosas contendo citoplasma compactado e restos nucleares.
Eliminação: Os corpos apoptóticos são rapidamente fagocitados por células vizinhas ou macrófagos, sem liberação de conteúdo intracelular e, portanto, sem reação inflamatória.
A regulação da apoptose é complexa, envolvendo famílias de proteínas pró-apoptóticas (como Bax, Bak) e anti-apoptóticas (como Bcl-2, Bcl-xL). Desregulações neste sistema estão na base de muitas doenças: defeitos na apoptose contribuem para o câncer (células não morrem) e doenças autoimunes (linfócitos autorreativos sobrevivem); já um excesso de apoptose está implicado em doenças neurodegenerativas (como Alzheimer e Parkinson), na atrofia muscular e na lesão por isquemia-reperfusão. Dominar os mecanismos da apoptose é, portanto, um dos grandes desafios da terapêutica moderna.
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