A célula não é uma entidade passiva diante da agressão. Ela é dotada de um sofisticado arsenal de respostas que se ativam em um gradiente crescente de severidade, indo desde a adaptação fisiológica até o colapso final. Compreender este espectro de respostas,adaptação, lesão reversível e lesão irreversível, é essencial para desvendar a patogênese das doenças.
O primeiro nível de resposta é a adaptação celular. Quando submetida a estímulos crônicos, fisiológicos ou patológicos de intensidade leve a moderada, a célula altera seu tamanho, número ou fenótipo para manter um novo estado de equilíbrio funcional. A hipertrofia (aumento do tamanho celular por síntese de componentes estruturais) é típica de músculos cardíaco e esquelético sob carga aumentada. A hiperplasia (aumento do número de células por divisão) ocorre em tecidos com capacidade proliferativa, como o endométrio sob estímulo estrogênico. A atrofia (diminuição do tamanho e metabolismo) é uma resposta à diminuição da carga, nutrição ou inervação. A metaplasia (substituição de um tipo celular diferenciado por outro) é uma tentativa de proteção, como a metaplasia escamosa no epitélio brônquico de fumantes. Estas adaptações são reversíveis se o estímulo for removido.
Se o estímulo for mais intenso ou súbito, a célula pode não ter tempo ou capacidade de se adaptar adequadamente, entrando no estágio de lesão reversível. É uma zona de perigo, mas ainda de possível retorno. As alterações bioquímicas centrais, já mencionadas, são a depleção de ATP, o influxo de cálcio, a geração de radicais livres e o dano à permeabilidade da membrana mitocondrial. Morfologicamente, isso se traduz na degeneração hidrópica, o marcador universal da lesão reversível. O citoplasma fica edemaciado e turvo, as mitocôndrias incham, mas as membranas permanecem íntegras. Se o suprimento de oxigênio e nutrientes for restaurado, as bombas iônicas são reativadas, o cálcio é sequestrado, os radicais livres são neutralizados e a célula recupera sua homeostasia em horas. Este é o objetivo de qualquer intervenção terapêutica em situações de isquemia ou intoxicação aguda: reverter a lesão antes do ponto crítico.
O ponto de não retorno que separa a lesão reversível da lesão irreversível é definido por eventos mitocondriais catastróficos e irreparáveis. Duas alterações são consideradas marcos da irreversibilidade: 1) A perda severa e permanente da função mitocondrial, com incapacidade de gerar ATP mesmo com o retorno do oxigênio, e 2) Danos extensivos e irreparáveis nas membranas celulares, principalmente a membrana plasmática e a membrana externa mitocondrial. A mitocôndria lesionada libera proteínas pró-apoptóticas (como o citocromo c) e sofre uma transição de permeabilidade irreversível, selando o destino energético da célula. Simultaneamente, a perda de fosfolipídios de membrana e a ativação de enzimas líticas (lipases, proteases, endonucleases) causam uma verdadeira "autólise" interna.
A partir deste momento, a célula está condenada. O caminho final, porém, pode seguir duas vias morfologicamente e fisiologicamente distintas: a necrose e a apoptose. Na necrose, o processo é desordenado, passivo e culmina com o extravasamento do conteúdo celular, desencadeando uma resposta inflamatória vigorosa no tecido circundante. É a morte de uma batalha perdida contra uma agressão externa. Na apoptose, o processo é ordenado, ativo (requer energia) e geneticamente controlado, eliminando a célula de forma "limpa" e silenciosa, sem perturbar os vizinhos. É uma morte programada, muitas vezes em prol do organismo. A compreensão destas duas vias finais de morte celular é crucial, pois elas têm implicações profundamente diferentes na patologia das doenças, desde o infarto do miocárdio até o desenvolvimento do câncer.
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