Distrofia Muscular de Duchenne

 Distrofia Muscular de Duchenne

A Distrofia Muscular de Duchenne (DMD) representa a forma mais frequente e grave das distrofias musculares progressivas na infância, configurando doença ligada ao cromossomo X com incidência de aproximadamente 1:3.500 a 5.000 nascidos do sexo masculino. Resulta de mutações no gene DMD, localizado em Xp21.2, o maior gene humano conhecido com 2,2 milhões de pares de base e 79 éxons, que codifica a distrofina, proteína fundamental para a integridade do sarcolema durante as contrações musculares.

A distrofina exerce função estrutural crucial na conexão entre o citoesqueleto de actina e a matriz extracelular através do complexo glicoproteico associado à distrofina, formando uma ponte elástica que estabiliza a membrana plasmática durante o estresse mecânico da contração muscular. Mutações no gene DMD, predominantemente deleções (60-70%) e duplicações (5-10%) de um ou múltiplos éxons, ou mutações de ponto (20-30%), resultam em ausência ou redução drástica da proteína, comprometendo a integridade sarcolemal. O tipo específico de mutação e seu impacto no quadro de leitura determinam o fenótipo: mutações que mantêm o quadro de leitura (in-frame) tipicamente resultam na forma mais branda de Becker (distrofina parcialmente funcional), enquanto mutações que alteram o quadro de leitura (out-of-frame) levam à forma grave de Duchenne (distrofina ausente ou não funcional).

A deficiência de distrofina desencadeia cascata fisiopatológica caracterizada por vulnerabilidade da membrana ao estresse mecânico, influxo excessivo de cálcio, ativação de proteases cálcio-dependentes, estresse oxidativo, disfunção mitocondrial e inflamação crônica. A degeneração muscular progressiva supera a capacidade regenerativa das células-satélite, resultando em substituição por tecido fibroso e adiposo, clinicamente manifesta como fraqueza muscular progressiva.

O quadro clínico manifesta-se nos primeiros anos de vida, embora o diagnóstico seja frequentemente estabelecido entre 4-5 anos. Observam-se atraso na aquisição de marcos motores, marcha anserina (Trendelenburg), dificuldade para correr, levantar-se do chão utilizando as mãos para escalar as próprias pernas (sinal de Gowers) e pseudohipertrofia de panturrilhas (substituição por tecido fibroadiposo). A fraqueza é proximal e simétrica, acometendo inicialmente cintura pélvica, posteriormente escapular. A perda da deambulação ocorre tipicamente entre 7-13 anos, seguida por complicações como escoliose progressiva, contraturas articulares, insuficiência respiratória restritiva e cardiomiopatia dilatada, esta última causa frequente de óbito na segunda ou terceira década.

O diagnóstico fundamenta-se na creatinoquinase sérica extremamente elevada (50-100 vezes o normal), confirmado por análise molecular (MLPA, sequenciamento) ou biópsia muscular com imuno-histoquímica para distrofina. O manejo terapêutico contemporâneo inclui corticosteroides (prednisona/defLazacorte) como padrão, retardando a perda de força e prolongando a deambulação. Abordagens multidisciplinares envolvem fisioterapia motora e respiratória, terapia ocupacional, suporte cardiológico e ortopédico. Terapias avançadas emergentes incluem oligonucleotídeos antisenso para salto de éxon (aprovados para subgrupos específicos de mutação, como eteplirsen para salto do éxon 51), terapia gênica com micro/minidistrofina em vetores AAV, e agentes moduladores da inflamação e fibrose. O acompanhamento em centros especializados com transição planejada para o cuidado adulto mostra-se essencial para otimizar resultados.