Doença de Gaucher

 Doença de Gaucher

A Doença de Gaucher (DG) configura-se como a mais prevalente das doenças lisossômicas de depósito, resultante da deficiência hereditária autossômica recessiva da enzima β-glicocerebrosidase (também denominada glicosilceramidase), codificada pelo gene GBA localizado no cromossomo 1q22. Esta deficiência enzimática determina acúmulo progressivo do substrato glicocerebrosídeo (glicosilceramida) predominantemente nos macrófagos do sistema reticuloendotelial, originando as células características de Gaucher, macrófagos com aspecto citoplasmático fibrilar "em papel amassado" decorrente do acúmulo de glicolipídeos.

A incidência global da DG varia entre 1:40.000 a 1:60.000 nascidos vivos, com frequência notavelmente elevada na população judaica Ashkenazi (1:800-1.000), onde as mutações N370S e 84GG são particularmente prevalentes. Mais de 500 mutações no gene GBA foram descritas, com correlação genótipo-fenótipo significativa: a mutação N370S, quando em homozigose ou heterozigose composta, associa-se à forma não-neuronopática (tipo 1), enquanto mutações como L444P e D409H correlacionam-se com fenótipos neuropáticos (tipos 2 e 3).

A fisiopatologia da DG transcende o simples acúmulo de substrato, envolvendo ativação macrofágica crônica com liberação de citocinas pró-inflamatórias (IL-1β, IL-6, TNF-α), quimiocinas e fatores de crescimento, contribuindo para as manifestações viscerais, hematológicas e ósseas. A subclassificação clínica compreende três fenótipos principais: tipo 1 (não neuronopático, 90-95% dos casos), caracterizado por hepatomegalia, esplenomegalia (frequentemente maciça), trombocitopenia (secundária a hipersplenismo e infiltração medular), anemia, e doença óssea variável (dor óssea, crises de infarto ósseo, osteopenia, lesões líticas, fraturas patológicas); tipo 2 (neuronopático agudo infantil), forma rara e devastadora com envolvimento neurológico precoce grave (opistótono, estrabismo, trismo, disfagia) e óbito nos primeiros anos; tipo 3 (neuronopático crônico), com envolvimento neurológico de progressão mais lenta (apraxia oculomotora, epilepsia, ataxia) e sobrevida até a idade adulta.

O diagnóstico é estabelecido pela demonstração da atividade enzimática deficiente da β-glicocerebrosidase em leucócitos periféricos ou fibroblastos, complementada por análise molecular do gene GBA. Biomarcadores como quitotriosidase (atividade elevada em 80-90% dos pacientes) e quimiocina CCL18/PARC auxiliam no diagnóstico e monitoramento terapêutico. O diagnóstico diferencial inclui outras doenças de depósito, neoplasias hematológicas e doenças autoimunes.

A revolução terapêutica na DG iniciou-se com o desenvolvimento da terapia de reposição enzimática (TRE), atualmente disponível com três formulações de imiglucerase, velaglucerase alfa e taliglucerase alfa. A TRE, administrada por via intravenosa a cada 14 dias, reduz eficazmente o volume visceral, melhora parâmetros hematológicos e qualidade óssea, embora não previna ou reverta manifestações neurológicas. A terapia de redução de substrato (miglustate e eliglustate), inibidores da glicosilceramida sintase, constitui alternativa oral para pacientes com doença leve a moderada, contraindicação ou dificuldade de acesso venoso. O acompanhamento multidisciplinar incluindo hematologia, ortopedia e genética mostra-se essencial para manejo das complicações e monitoramento de neoplasias associadas (mieloma múltiplo, hepatocarcinoma).