Fenilcetonúria

 Fenilcetonúria

A Fenilcetonúria (PKU) configura-se como erro inato do metabolismo de aminoácidos de herança autossômica recessiva, resultante da deficiência da enzima hepática fenilalanina hidroxilase (PAH), responsável pela conversão do aminoácido essencial fenilalanina em tirosina na presença do cofator tetrahidrobiopterina (BH4). A incidência global varia amplamente entre populações (1:3.000 a 1:30.000), com frequência de aproximadamente 1:15.000 nascidos vivos no Brasil.

O gene PAH, localizado no cromossomo 12q23.2, compreende 13 éxons e mais de 1.000 mutações descritas, com correlação genótipo-fenótipo complexa. A deficiência enzimática determina acúmulo plasmático e tecidual de fenilalanina, com depleção concomitante de tirosina, comprometendo a síntese de neurotransmissores (dopamina, noradrenalina), melanina e hormônios tireoidianos. O mecanismo neurotóxico primordial envolve níveis excessivos de fenilalanina interferindo no transporte de aminoácidos neutros através da barreira hematoencefálica, competindo pelo transportador L1, com consequente depleção intracerebral de tirosina, triptofano e outros precursores de neurotransmissores. Adicionalmente, a fenilalanina e seus metabólitos (fenilacetato, fenilactato, fenilpiruvato) exercem efeitos tóxicos diretos sobre a mielinização, plasticidade sináptica e função glutamatérgica.

Clinicamente, a PKU clássica não tratada manifesta-se após os primeiros meses com deficiência intelectual progressiva e irreversível, microcefalia, convulsões, eczema, odor característico (descrito como "rato" ou "mofo" devido ao fenilacetato excretado) e hipopigmentação (deficiência de tirosina prejudica síntese de melanina). Formas variantes incluem hiperfenilalaninemia leve (atividade enzimática residual significativa, níveis de fenilalanina moderadamente elevados sem risco neurológico) e deficiências do cofator BH4 (1-2% dos casos), que cursam com fenótipos mais graves e requerem abordagem terapêutica distinta.

A triagem neonatal para PKU, implementada mundialmente a partir da década de 1960 e no Brasil pelo Programa Nacional de Triagem Neonatal (PNTN) desde 2001, constitui paradigma de prevenção secundária em saúde pública. A dosagem de fenilalanina em sangue seco coletado em papel filtro entre 3º e 7º dia de vida permite identificação pré-sintomática, possibilitando intervenção dietética precoce e prevenção do dano neurológico. O diagnóstico confirmatório requer dosagem plasmática de aminoácidos (fenilalanina elevada com tirosina normal ou baixa) e análise de pterinas urinárias/atividade de diidropteridina redutase para exclusão de deficiências do cofator.

O tratamento fundamenta-se na restrição dietética rigorosa de fenilalanina, mantendo níveis plasmáticos na faixa terapêutica (120-360 μmol/L para crianças até 12 anos; 120-600 μmol/L para adolescentes e adultos), através da exclusão de alimentos protéicos (carnes, leite, ovos, leguminosas) e uso de fórmulas metabólicas isentas de fenilalanina suplementadas com tirosina, vitaminas e minerais. A fenilcetonúria representa a única doença genética para a qual dieta restritiva constitui tratamento eficaz, devendo ser mantida por toda a vida, com evidências recentes de prejuízos neurocognitivos (funções executivas, atenção, memória) associados à elevação da fenilalanina mesmo na idade adulta. O tratamento farmacológico com sapropterina (BH4 sintético) beneficia pacientes responsivos (aproximadamente 20-30%, particularmente portadores de mutações leves), reduzindo níveis de fenilalanina e aumentando tolerância dietética. O acompanhamento multidisciplinar em centros especializados, incluindo suporte psicológico e nutricional, mostra-se essencial para adesão terapêutica e prevenção da síndrome materno-fenilcetonúrica (malformações congênitas por exposição fetal à fenilalanina elevada).