Fibrose Cística

 Fibrose Cística

A Fibrose Cística (FC), também denominada mucoviscidose, constitui a doença autossômica recessiva letal mais frequente em populações caucasianas, incidente em aproximadamente 1:2.500 nascidos vivos nesta etnia, com prevalência variável em outras populações. Resulta de mutações no gene CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator), localizado no cromossomo 7q31.2, que codifica uma proteína de 1.480 aminoácidos atuante como canal de cloro regulado por AMPc na membrana apical de células epiteliais.

A proteína CFTR, pertencente à superfamília dos transportadores ABC (ATP-binding cassette), regula não apenas o transporte de cloro, mas modula também outros canais iônicos, particularmente o canal epitelial de sódio (ENaC). Mutações no gene CFTR determinam disfunção ou ausência da proteína, resultando em transporte iônico anômalo através do epitélio. A falha na secreção de cloro, associada à hiperabsorção de sódio e água mediada pelo ENaC desinibido, provoca desidratação do fluido de superfície das vias aéreas, comprometendo a depuração mucociliar.

Mais de 2.000 mutações já foram identificadas, classificadas em seis classes funcionais: Classe I (ausência de síntese proteica), Classe II (processamento defeituoso com degradação precoce, sendo F508del a mutação mais prevalente), Classe III (defeito de regulação com canal não responsivo ao AMPc), Classe IV (condução iônica reduzida), Classe V (síntese proteica reduzida) e Classe VI (instabilidade da proteína na membrana). A correlação genótipo-fenótipo é particularmente relevante, com mutações das classes I-III associadas a insuficiência pancreática e fenótipo mais grave.

O envolvimento pulmonar constitui a principal causa de morbimortalidade. A depleção do fluido periciliar leva à aderência do muco às vias aéreas, criando microambientes hipóxicos que favorecem a colonização bacteriana crônica, inicialmente por Staphylococcus aureus e Haemophilus influenzae, posteriormente por Pseudomonas aeruginosa mucoide, cujo biofilme é virtualmente intransponível à erradicação. A resposta inflamatória exacerbada, mediada por neutrófilos que liberam elastase e radicais livres, contribui para a destruição progressiva do parênquima pulmonar, culminando em bronquiectasias e insuficiência respiratória.

O acometimento pancreático manifesta-se como insuficiência pancreática exócrina em aproximadamente 85% dos pacientes, determinando má digestão e má absorção de nutrientes, particularmente gorduras e vitaminas lipossolúveis. A doença hepática associada à FC, terceira causa de mortalidade, resulta de colestase e fibrose biliar focal, podendo evoluir para cirrose biliar multilobular. O diabetes relacionado à FC, entidade distinta do diabetes mellitus tipos 1 e 2, decorre da destruição progressiva das ilhotas pancreáticas e resistência insulínica intermitente associada a processos infecciosos.

O diagnóstico é estabelecido pela dosagem de cloro no suor (≥60 mmol/L em duas medições), complementada por análise genética e medida da diferença de potencial nasal. A triagem neonatal através da dosagem de tripsina imunorreativa, implementada em diversos estados brasileiros, possibilita intervenção precoce e melhora prognóstica.

A abordagem terapêutica revolucionou-se com o advento dos moduladores da proteína CFTR, pequenas moléculas que corrigem defeitos específicos de processamento (corretores, como o elexacaftor e lumacaftor) ou potenciam a abertura do canal (potenciadores, como o ivacaftor). A terapia tripla com elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor demonstrou benefícios extraordinários em pacientes portadores de pelo menos uma mutação F508del. Paralelamente, persistem fundamentais as terapias convencionais: fisioterapia respiratória, dornase alfa, solução salina hipertônica, antibióticos inalados e suporte nutricional com reposição de enzimas pancreáticas e vitaminas lipossolúveis.