Hemofilia

 Hemofilia

A Hemofilia configura-se como coagulopatia hereditária ligada ao cromossomo X, caracterizada pela deficiência da atividade coagulante do fator VIII (Hemofilia A) ou fator IX (Hemofilia B), resultando em tendência hemorrágica de gravidade variável, diretamente proporcional ao grau de deficiência do fator. A hemofilia A representa 80-85% dos casos, com incidência de 1:5.000-10.000 nascidos do sexo masculino; a hemofilia B incide em 1:25.000-30.000 nascidos do sexo masculino. A distribuição é universal, sem predileção étnica significativa.

Ambas as formas são causadas por mutações nos respectivos genes: F8 (cromossomo Xq28, 186 kb, 26 éxons) e F9 (cromossomo Xq27.1, 33 kb, 8 éxons). A heterogeneidade mutacional é extrema: inversão do íntron 22 (presente em 40-50% das hemofilias A graves) e inversão do íntron 1 (2-5% das graves); deleções, inserções e mutações de ponto distribuem-se pelo restante. O tipo de mutação correlaciona-se com o fenótipo: mutações que alteram o quadro de leitura ou sítios de splicing associam-se a fenótipos graves; mutações missense, a fenótipos moderados/leves.

A fisiopatologia hemorrágica decorre da formação insuficiente de trombina via via intrínseca da coagulação. Os fatores VIII e IX atuam como cofatores essenciais no complexo tenase (FIXa-FVIIIa-FX), responsável pela ativação do fator X. Sua deficiência compromete a geração de trombina, resultando em coágulos instáveis e friáveis, propensos a sangramentos.

A classificação da gravidade baseia-se na atividade residual do fator: grave (<1%, sangramentos espontâneos em articulações e tecidos profundos); moderada (1-5%, sangramentos após traumas mínimos); leve (5-40%, sangramentos apenas após traumas significativos ou cirurgias). O fenótipo hemorrágico manifesta-se precocemente nas formas graves: hemartroses (joelhos, tornozelos, cotovelos, sangramento intra-articular, principal causa de morbidade, evoluindo para artropatia hemofílica progressiva), hematomas musculares (ileopsoas, panturrilhas, antebraços), sangramento intracraniano (principal causa de mortalidade), hematúria, sangramento em mucosas e pós-traumático/cirúrgico.

O diagnóstico fundamenta-se na história clínico-familiar, testes de triagem (TTPA prolongado com TP normal) e dosagem específica da atividade dos fatores VIII e IX (ensaio coagulométrico de uma etapa), com correção em testes de mistura (prova do TTPA com plasma normal corrige o defeito, descartando inibidores). A diferenciação entre hemofilia A e B, e a exclusão da doença de von Willebrand (dosagem do fator von Willebrand) são fundamentais. A análise molecular permite identificação de mutações, aconselhamento genético e diagnóstico pré-natal/portadoras.

A revolução terapêutica na hemofilia pode ser periodizada em três eras: (1) plasma e crioprecipitado (anos 60-80); (2) concentrados de fator plasmáticos e recombinantes (anos 80-2010); (3) terapias inovadoras pós-2010. O tratamento atual fundamenta-se na reposição do fator deficiente, podendo ser sob demanda (tratamento de episódios hemorrágicos) ou profilaxia primária (infusões regulares para prevenir sangramentos e artropatia, iniciada precocemente antes do 2º ano de vida ou após primeira hemartrose, padrão ouro em crianças com hemofilia grave). Concentrados recombinantes de meia-vida estendida (EHL, utilizando fusão com Fc, albumina ou PEG) reduzem frequência de infusões. O emicizumabe (anticorpo biespecífico que mimetiza função do fator VIII, unindo fator IXa e X) representa avanço disruptivo, administrado subcutaneamente com eficácia profilática superior em hemofílicos A com e sem inibidores. Terapias gênicas (vetores AAV carreando gene F8 truncado ou F9) demonstram resultados promissores em ensaios clínicos, com expressão sustentada do fator e redução de sangramentos. A complicação mais temida é o desenvolvimento de aloanticorpos inibidores (30% nas hemofilias A graves), que neutralizam o fator infundido, exigindo terapias de imunotolerância e agentes bypass (concentrado de complexo protrombínico ativado, fator VII ativado recombinante). O manejo em centros especializados com equipe multidisciplinar (hematologia, ortopedia, fisioterapia, odontologia, psicologia) é imperativo para prevenção de artropatia e otimização da qualidade de vida.