Neurobioquímica do Envelhecimento e Doenças Neurodegenerativas

 Neurobioquímica do Envelhecimento
e Doenças Neurodegenerativas

O envelhecimento cerebral fisiológico acompanha-se de alterações bioquímicas progressivas que, em determinados contextos genéticos e ambientais, cruzam o limiar que separa a senescência normal da neurodegeneração patológica. O acúmulo de espécies reativas de oxigênio e nitrogênio (EROS/ERNS), a disfunção mitocondrial, a falência dos sistemas de proteostase e a ativação crônica de vias inflamatórias constituem os eixos moleculares centrais das doenças neurodegenerativas, um grupo de condições devastadoras que compartilham a marca do dobramento proteico aberrante e da morte neuronal seletiva e progressiva.

A doença de Alzheimer (DA) é a demência mais prevalente e o paradigma das proteinopatias do SNC. Sua neurobioquímica é dominada por duas lesões moleculares interdependentes: o depósito extracelular de placas amiloides, compostas por peptídeos β-amiloide (Aβ) de 40 a 42 aminoácidos gerados pelo processamento amiloidogênico da proteína precursora amiloide (APP) pelas secretases β (BACE1) e γ (complexo presenilinase), e o acúmulo intracelular de emaranhados neurofibrilares (ENF) constituídos pela proteína tau hiperfosforilada. Em condições normais, a tau associa-se aos microtúbulos, estabilizando-os e regulando o transporte axonal. Na DA, a hiperatividade das kinases Cdk5 e GSK-3β fosforila a tau em resíduos anômalos (Ser396, Ser202/Thr205, marcador AT8, Thr181, p-tau181), promovendo seu desprendimento dos microtúbulos, oligomerização e agregação em filamentos helicoidais pareados. A relação líquórica Aβ42/Aβ40 reduzida, p-tau181 elevada e tau total elevada constitui a "assinatura bioquímica liquórica" da DA, reconhecida pelo framework AT(N) de classificação dos biomarcadores: A (amiloide), T (tau patológica), N (dano neurodegenerativo/axonal).

A doença de Parkinson (DP) é a segunda doença neurodegenerativa mais prevalente, caracterizada bioquimicamente pelo acúmulo patológico de α-sinucleína nos neurônios dopaminérgicos da substância negra pars compacta. A α-sinucleína, proteína pré-sináptica cuja função fisiológica envolve a regulação da liberação de dopamina e a homeostase das vesículas sinápticas, adota, na DP, conformações β-folha anormais que se agregam em oligômeros tóxicos, protofilamentos e, finalmente, nas inclusões citoplasmáticas densas chamadas corpos de Lewy. O mecanismo de toxicidade dos oligômeros inclui a permeabilização das membranas mitocondriais, a inibição do complexo I da cadeia respiratória (gerando deflúvio de elétrons e produção excessiva de superóxido), a disfunção do sistema ubiquitina-proteassoma e a ativação do receptor de morte celular programada. O déficit de dopamina na via nigroestriatal resulta na tríade clínica de bradicinesia, rigidez e tremor de repouso. Laboratorialmente, a dosagem de α-sinucleína oligomérica no líquor e a técnica de amplificação em tempo real por semeadura (RT-QuIC ou SAA) para detecção de α-sinucleína misfolded representam os avanços diagnósticos mais recentes.

A esclerose lateral amiotrófica (ELA) é uma doença neurodegenerativa fatal que acomete os neurônios motores superiores e inferiores, com sobrevida média de 2 a 5 anos após o diagnóstico. Bioquimicamente, a ELA familiar associa-se a mutações na superóxido dismutase 1 (SOD1), nas proteínas de ligação ao RNA FUS e TDP-43, e à expansão hexanucleotídica (G4C2) no gene C9orf72, a alteração mais prevalente nas formas familiar e esporádica. As proteínas TDP-43 e FUS normalmente participam do processamento de RNA e da resposta ao estresse celular; na ELA, tornam-se hiperfosforiladas, ubiquitinadas e se redistribuem do núcleo para o citoplasma, onde se agregam em corpos de inclusão tóxicos. O biomarcador liquórico e sérico de maior relevância clínica atual para ELA é a cadeia leve do neurofilamento (NfL), que se eleva precocemente, refletindo a intensidade do dano axonal, e cujos níveis se correlacionam com a taxa de progressão funcional e com a sobrevida. Valores de NfL sérica acima de 40–50 pg/mL em contexto clínico compatível têm alto valor preditivo positivo para o diagnóstico de ELA e para monitoramento de ensaios clínicos com terapias modificadoras da doença, incluindo as terapias antissenso (ASO) em desenvolvimento clínico.

O estresse oxidativo é um denominador comum a todas essas condições. O cérebro, apesar de representar apenas 2% da massa corporal, consome 20% do oxigênio corporal total e é relativamente pobre em sistemas antioxidantes endógenos em comparação com outros tecidos. A SOD mitocondrial (Mn-SOD), a catalase, a glutationa peroxidase (GPx) e a tiorredoxina constituem as defesas primárias; sua disfunção progressiva no envelhecimento e nas doenças neurodegenerativas resulta em carbonilação de proteínas, peroxidação lipídica (4-HNE, MDA) e oxidação do DNA mitocondrial, todas mensuráveis laboratorialmente como indicadores do grau de dano oxidativo cerebral, embora ainda não incorporados à rotina diagnóstica pela ausência de valores de referência consensuais e pela dificuldade de obter amostras representativas do compartimento central.